近期，軍事科學院李慧艷研究員團隊、張宇程副研究員團隊以及周濤研究員團隊合作在《Cell》（IF=64.5）上發(fā)表題為“Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity"（脾臟中痛覺感受神經(jīng)元支配促進生發(fā)中心反應和體液免疫）的研究。在該項研究中，研究團隊證明了痛覺感受神經(jīng)纖維（nociceptive sensory nerve fibers）不僅沿著脾臟血管廣泛分布，而且能夠深入到B細胞區(qū)。脾神經(jīng)支配的痛覺感受器（nociceptors）主要來源于左側T8-T13背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia, DRGs），促進脾生發(fā)中心（germinal center, GC）反應和體液免疫。痛覺感受器可通過抗原誘導的脾前列腺素E2 （PGE2）積聚而被激活，釋放降鈣素基因相關肽（CGRP），進一步促進早期脾GC反應。在機制上，CGRP通過其受體CALCRL-RAMP1通過環(huán)AMP （cAMP）信號通路直接作用于B細胞。通過攝取辣椒素激活痛覺感受器可增強脾GC反應和抗流感免疫。研究團隊建立了一個特定的DRG-脾臟感覺神經(jīng)連接，促進體液免疫，這表明通過靶向傷害神經(jīng)系統(tǒng)來改善宿主防御是有希望的方法。

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引用產(chǎn)品

該項研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse TNF-α ELISA試劑盒與Mouse IL-1β ELISA試劑盒，用于測定脾臟組織勻漿中相關細胞因子的含量。

研究詳情

免疫系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system, PNS）之間的相互作用支配著人體在健康和患病狀態(tài)下的各種生理和病理功能。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常通過遠距離控制調節(jié)免疫不同，PNS主要通過局部神經(jīng)-免疫細胞的相互作用來調節(jié)免疫系統(tǒng)。外周神經(jīng)免疫信號傳導機制主要涉及PNS的兩個主要分支：自主神經(jīng)和感覺神經(jīng)。據(jù)報道，自主神經(jīng)可以支配和調節(jié)最大的次級淋巴器官脾臟。然而，脾內感覺神經(jīng)纖維的分布和功能尚不明確。

支配屏障組織和某些內臟器官的外周感覺神經(jīng)元不斷監(jiān)測內部狀態(tài)和外部刺激，以調節(jié)宿主的防御。痛覺感受器是感覺神經(jīng)元的一個主要亞群，以表達離子通道（如電壓門控鈉通道Nav1.8和辣椒素受體TRPV1）為特征，可通過感知各種有害刺激來保護生物體免受危險。痛覺神經(jīng)纖維在局部釋放神經(jīng)肽，包括降鈣素基因相關肽（CGRP），通過向免疫細胞或血管細胞發(fā)出信號來調節(jié)炎癥反應。然而，痛覺神經(jīng)元在B細胞反應和體液免疫中的潛在作用仍然是個謎。

體液免疫（Humoral immunity）對宿主防御入侵病原體至關重要，是疫苗誘導保護的基本原理。脾臟作為體液免疫反應的主要樞紐，血源性抗原在脾臟被收集并遞送到高度組織化的淋巴區(qū)，即白髓區(qū)（WPs），其中包括T細胞區(qū)和B細胞區(qū)。抗原激活的B細胞開始形成稱為生發(fā)中心（GCs）瞬時微結構，在那里生發(fā)中心 B細胞經(jīng)歷克隆擴增和親和成熟。生發(fā)中心反應對于產(chǎn)生親和成熟的記憶B細胞、漿細胞和體液免疫對抗外來病原體所必需的抗體至關重要。然而，生發(fā)中心反應失調也是某些自身免疫性疾病的關鍵致病機制之一。因此，全面了解脾生發(fā)中心反應對于臨床調節(jié)體液免疫以維持宿主防御和治療自身免疫性疾病至關重要。

（原理模式圖）

脾臟是一個高度血管化的器官，為了確定脾臟是否受痛覺感覺神經(jīng)元支配，研究團隊采用小膠束介導的人體器官清晰化和標記法（small-micelle-mediated human organ efficient clearing and labeling, SHANEL）處理脾臟，觀察到脾臟受到CGRP+痛覺感受神經(jīng)支配，借助3D成像技術，證實了這些神經(jīng)在脾臟內形成復雜而廣泛的結構。借助在脾臟中檢測CGRP和泛神經(jīng)元標記物β3-微管蛋白、增強的綠色熒光蛋白（EGFP）標記TRPV1痛覺感受器成像等研究方法，研究團隊證實了痛覺感受神經(jīng)纖維不僅沿著脾臟血管廣泛分布，而且能夠深入到B細胞區(qū)。

（脾臟中痛覺神經(jīng)元的三維結構和分布）

在用B細胞標志物B220染色脾臟時，可發(fā)現(xiàn)B細胞區(qū)存在豐富的CGRP陽性痛覺神經(jīng)，而且痛覺神經(jīng)元與B細胞靠的非常近，似乎存在接觸，可能確實參與了脾臟的體液免疫調控。通過特異性清除CGRP+痛覺神經(jīng)元，研究團隊發(fā)現(xiàn)體液免疫反應減弱，這一發(fā)現(xiàn)意味著痛覺神經(jīng)元對脾臟的生發(fā)中心反應和體液免疫至關重要。

（脾臟中的痛覺神經(jīng)元和B細胞）

這些神經(jīng)元主要來源于左T8-T13背根神經(jīng)節(jié)，可以增強脾臟的生發(fā)中心反應和特異性抗體水平。在抗原刺激下，前列腺素E2（PGE2）等細胞因子水平升高，從而激活痛覺感受器，促進鈣化素基因相關肽（CGRP）的釋放，通過其受體CALCRL-RAMP1直接作用于B細胞，最終促進生發(fā)中心反應，增強體液免疫。

（脾臟痛覺神經(jīng)元受損，體液免疫反應減弱）

在研究的最后，研究團隊探索了給小鼠攝入含有辣椒素（一種神經(jīng)TRPV1配體）的辛辣食物是否能夠觸發(fā)痛覺神經(jīng)激活并增強體液免疫。實驗數(shù)據(jù)顯示，含辣椒素的飲食確實導致了小鼠脾臟CGRP水平的顯著增加，而沒有改變小鼠的進食量、體重、B細胞或T細胞區(qū)狀況。 喂食含辣椒素飲食的NP-KLH免疫小鼠表現(xiàn)出明顯增強的體液免疫反應，包括生發(fā)中心的B細胞、脾臟漿細胞、特異性抗體的產(chǎn)生增加，對流感病毒IAV感染表現(xiàn)出更強防御能力。當使用辣椒素的結構類似物RTX清除左側T8-T13背根神經(jīng)節(jié)中的痛覺感受器時，辣椒素對脾生發(fā)中心反應的增強作用被阻斷，這表明膳食辣椒素促進脾臟生發(fā)中心反應和體液免疫取決于背根神經(jīng)節(jié)-脾臟痛覺神經(jīng)連接。

（給小鼠喂含辣椒素的食物即可增強抗病毒體液免疫反應）

由于脾臟是體液免疫的主要樞紐，該項研究對于通過靶向痛覺感受器調節(jié)體液免疫，進而防治病原體感染和自身免疫疾病具有重要意義。尤其是辣椒素激活痛覺神經(jīng)元的發(fā)現(xiàn)，提供了一種新的增強免疫力的途徑，為未來的免疫治療提供了新的可能性，進一步提升了這一研究的轉化價值。

文獻引用

Wu M, Song G, Li J, et al. Innervation of nociceptor neurons in the spleen promotes germinal center responses and humoral immunity[J]. Cell, 2024.

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