IFNγ刺激的KAT8-IRF1凝聚體可激活PD-L1表達并促進免疫逃逸

抑制 PD-L1/PD-1 的相互作用已成為治療多種實體惡性腫瘤的主要臨床策略之一，但仍然只有少數(shù)患者才能獲得持久的療效，部分原因是沒有全面了解調(diào)控PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的表達機制。因此，增加對這些機制的了解不僅可以進一步優(yōu)化現(xiàn)有的抗PD-L1/PD-1臨床方案，還可能發(fā)現(xiàn)新的治療方法。

在一項新的研究中指出，Wu 等人發(fā)現(xiàn)了干擾素-γ（IFNγ）刺激 PD-L1 上調(diào)的分子特征（1）。作者利用全基因組 CRISPR 介導的基因敲除篩選，揭示了組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 KAT8（MYST1）與 PD-L1 誘導的 IFNγ 通路轉(zhuǎn)錄因子 IRF1 可形成生物凝聚體，凝聚體的形成取決于 KAT8 和 IRF1 之間的相互作用。KAT8 對 IRF1 K78位點的乙酰化（增強了前者的 DNA 結(jié)合力）與 CD274（PD-L1）啟動子上H4K16位點的乙酰化具有協(xié)同作用，可增加PD-L1 mRNA 的表達。研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種抑制肽，通過阻斷 KAT8-IRF1 凝聚體的形成進而降低 PD-L1 的表達，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。

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Histone H4K16ac (Acetyl Lys16) antibody [GT1271] (GTX632067)

MYST1 antibody (GTX129380)

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Reference:

1. Nat Cancer. 2023 Mar;4(3):382-400. doi: 10.1038/s43018-023-00522-1. Epub 2023 Mar 9.

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